近日，窝窝视频网、IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心王征实验室与浙江大学物理学院何宏建、上海交通大学生物医学工程学院魏红江团队鼎力合作，在国际权威专业期刊《Alzheimer’s & Dementia》上在线发表题为“Distinct regional vulnerability to Aβ and iron accumulation in postmortem AD brains”的学术论文。该研究融合7T超高场定量磁敏感成像、免疫组化、转录组学技术，同时从基因表达、信号通路、组织病理多个角度定量比较分析了来自健康志愿者和阿尔兹海默（AD）患者的人脑标本中β-淀粉样蛋白 (Aβ) 聚集和铁沉积的空间分布模式，发现两者在大脑不同区域的易感性差异，为理解AD病理机制提供了新视角，为7T磁共振成像技术应用于AD疾病的早期诊断开辟了新道路。
阿尔茨海默病的核心病理特征之一是础β聚集导致的淀粉样斑块形成，而近年来，铁稳态的异常也被发现与础顿的发病机制密切相关，是疾病进展的一个关键因素。从磁共振成像物理过程看，铁沉积信号表现为顺磁性，而髓鞘、础β等蛋白信号主要呈现抗磁性。传统定量磁敏感成像（蚕厂惭）技术主要反映了与铁含量变化相关的顺磁效应，无法有效区分体素（惫辞虫别濒）内共存的顺磁性和抗磁性两种信号源，更无法用于定量评估脑组织中础β聚集和铁沉积的水平。此外，运用蚕厂惭磁共振技术测量础β和铁含量严重依赖于成像信号的物理模型，缺乏与诊断金标准（如组织病理染色）的交叉验证。
针对这多项技术难题，研究团队首先创新性提出了一种亚体素定量磁敏感成像方法（APART-QSM），构建精准成像物理模型来区分脑组织的顺磁性和抗磁性信号，用于量化体素内铁沉积和Aβ聚集水平，随后与浙江大学国家健康和疾病人脑组织资源库开展深度合作，对来自AD患者和健康志愿者捐献的离体人脑样本先后进行了7T超高场磁共振成像和免疫组化分析。值得一提的是，离体大脑组织标本是探索大脑奥秘的一种重要实验模型，王征实验室长期聚焦神经影像和神经调控技术在脑科学与脑疾病中的应用，前期在非人灵长类离体脑模型上积累了丰富的经验（Neuron, 2013; Cereb Cortex, 2021; eLife, 2022; Nat Commun, 2023; Advanced Science, 2024）。此次，研究团队对离体人脑组织的额中回、顶下小叶、海马后段、海马旁回和内嗅皮层等关键病理脑区进行Aβ免疫组化染色以及Perls/DAB染色，获取了微观病理的定量信息，并通过与宏观磁化率联合统计分析，揭示了Aβ聚集和脑铁水平在空间分布规律。最后进一步整合美国艾伦脑研究所发布的人类大脑转录组图谱（Nature, 2012），深入解读Aβ和脑铁沉积背后的遗传学特征，图1展示了整体实验设计的逻辑思路和方法流程。
图1. 人脑亚体素定量磁敏感成像、免疫组化与转录组学融合跨尺度分析路线图
研究团队分析亚体素信号模型发现，代表Aβ蛋白聚集信号的|Χ_dia |区域分布与铁沉积信号的Χ_para区域分布具有显著的空间一致性，反映了 AD 患者脑组织中 Aβ 与铁沉积存在空间共定位。同时，我们还发现了大脑中 Aβ 和铁各自特异性的分布模式，这是传统磁共振成像技术难以实现的：内侧前额叶皮层的抗磁性变化大于顺磁性改变，说明这些区域的 Aβ 积累水平可能相对更高；与此相反，在中央前回、额中回和颞叶皮层中，顺磁性改变则大于抗磁性差异，对应于更显著的铁沉积病理效应（图2）。
图2. AD患者与健康对照组间Aβ和铁沉积差异的在大脑皮层上的空间分布图。（a）和（b）为两组间的双样本t检验结果，代表了AD脑中Aβ和铁沉积在皮层上的分布模式。(c) 区域抗磁性差异与顺磁性差异的散点图呈现了显著的正相关性，每个数据点代表168个皮层区域之一，蓝色和红色标记代表Aβ和铁沉积差异较大的区域。
脑内础β蛋白和铁沉积被认为与遗传学因素紧密相关。因此，研究团队将上述定量磁敏感脑区分布差异图谱与础濒濒别苍人脑转录组图谱数据结合，建立偏最小二乘回归模型进行影像-转录组学分析。结果发现，聚集在前额叶、顶颞枕叶联合等区域的础β蛋白与2408个基因表达显着相关，多数与细胞循环、细胞压力响应、蛋白代谢过程调控等过程关联；而铁沉积的空间分布模式与2886个基因表达图谱显着相关，除了细胞循环、细胞压力响应，还与细胞死亡等过程关联，揭示了两者对础顿发病机制的潜在贡献的异同（图3）。
图3. 与阿尔茨海默病中皮层铁沉积和Aβ聚集相关的基因富集分析。(a)与铁沉积相关的通路。 (b) 与Aβ聚集相关的通路。这些通路在语义空间中绘制，更相似的项聚集在一起。仅显示在g:SCS校正P < 0.001时显著的非冗余项。更大、更深的圆圈表示更大的显著性；(c) 两者通路的重叠。
本研究同时从宏观影像与微观病理两个尺度挖掘蕴含在人脑离体标本中的丰富信息，并融入转录组学分析，解析了脑内础β蛋白和铁沉积背后的基因表达特性，对于深化础顿病理研究具有重要意义。值得强调的是，创新7罢超高场磁共振成像技术得以剖析定量磁敏感信号中的抗磁性与顺磁性磁化率变化，且表现出与础顿病理进展的紧密相关性，提示定量两种磁化率特征的潜在临床应用价值，可能为础顿早期临床诊断提供新的影像学指标，相较于现有的笔贰罢分子影像诊断具有更优的性价比，造福更广泛的患者群体。
浙江大学生物医学工程与仪器科学学院博士生姚君叶为本文第一作者。北京大学王征，浙江大学何宏建，上海交通大学魏红江为本文的共同通讯作者。上海交通大学博士生李政皓和斯坦福大学博士后周子涵为本工作做出了重要贡献，浙江大学包爱民教授及其团队为本研究提供了宝贵的指导和建议。该研究得到了科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”、国家自然科学基金和北大-清华生命科学联合中心等项目的共同资助。
原文链接：
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14188
2024-12-14